Άρθρο Σύνταξης
Θρομβοφιλία Leiden
Π.Ε. Μακρής
Ιατρείο Αιμόστασης και Θρόμβωσης, Α΄ Παθολογική Προπαιδευτική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 1997, 14(3):000-000

Η θρόμβωση, ως κλινικό και παθοφυσιολογικό φαινόμενο, συμβαδίζει με την πρόοδο της ηλικίας των ατόμων, αφού θεωρείται ως κατάσταση φθοράς του οργανισμού και πιο συγκεκριμένα του ενδοθηλίου των αγγείων. Πράγματι, για πολλές δεκαετίες, οι γιατροί την είχαν ταυτοποιήσει με τη γεροντική ηλικία. Από τα μέσα της δεκαετίας του ΄70, όμως, άρχισαν να παρατηρούνται θρομβωτικά επεισόδια όλο και σε μικρότερη ηλικία. Χαρακτηριστικά, τα τελευταία 15 χρόνια, στη Μονάδα μας παρατηρήσαμε τα ακόλουθα συμβάντα: οξύ θρομβωτικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε γυναίκα ηλικίας 26 ετών, έμφραγμα μυοκαρδίου σε νεαρό άνδρα 27 ετών που επεπλάκη με οξεία θρομβοφλεβίτιδα στη διάρκεια της νοσηλείας του, αιφνίδια «ανακοπή» σε νεαρή γυναίκα ηλικίας 32 ετών, τρία εγκεφαλικά θρομβωτικά επεισόδια σε κοριτσάκι 3 ετών, οξεία θρομβοφλεβίτιδα σε αγοράκι 8 ετών) [1].

Η ταχεία αύξηση των γνώσεων σχετικά με τους μηχανισμούς ενεργοποίησης και αναστολής της φυσιολογικής αιμόστασης, μαζί με την τεχνολογική επανάσταση στον τομέα της μοριακής βιολογίας, οδήγησε στην ερμηνεία του φαινομένου αυτού. Έτσι, αποτελεί ρουτίνα η ανάγκη διερεύνησης θρομβωτικών καταστάσεων σε νεαρά άτομα, ενώ ταυτόχρονα, από τα μέσα της δεκαετίας του ΄80, τα επεισόδια αυτά αναφέρονται ως νέα νοσολογική οντότητα. Πρόκειται για τη θρομβοφιλία, τα χαρακτηριστικά της οποίας περιγράφονται σήμερα ως εξής: (α) Εμφάνιση θρομβωτικών επεισοδίων σε νεαρή ηλικία (<40 ετών). (β) Η εμφάνιση τους έχει υποτροπιάζοντα χαρακτήρα και συνοδεύεται ή όχι από πνευμονική εμβολή (κυρίως των φλεβικών) [2]. Προϋπόθεση για τον ορισμό αυτό είναι ο αποκλεισμός όλων των αιτίων συνυπάρχουσας κακοήθειας. (γ) Η εμφάνισή τους συνδυάζεται με αντίστοιχες πληροφορίες στο στενό οικογενειακό περιβάλλοντων ασθενών.

Η θρομβοφιλία που έχει όλους αυτούς τους χαρακτήρες καλείται οικογενής ή κληρονομική και αντιδιαστέλλεται από την επίκτητη. Η τελευταία δεν έχει αλλάξει χαρακτήρες. Απλώς, νέοι δείκτες διερεύνησής της προστέθηκαν στο σύνολο της μελέτης της αιμόστασης των ασθενών. Τέτοιοι δείκτες, για παράδειγμα, είναι η αναζήτηση του αντιπηκτικού του λύκου, της μεταστατικής νόσου και των μη μεταβολικών προϊόντων της αιμόστασης, όπως τα κλάσματα F1+2 της προθρομβίνης, τα ΤΑΤ (thrombin/antithrombin complex), PAP (plasmin/antiplasmin complex) που διευκολύνουν την αναγνώριση της ενεργοποίησης της αιμόστασης και, πρόσφατα, ο ενεργοποιημένος ή όχι παράγοντας VIIa ή VII [3]. Η κληρονομική θρομβοφιλία, εξάλλου, μελετάται πλέον συστηματικά σε κλινικοεργαστηριακό επίπεδο με την αναζήτηση συγκεκριμένων μοριακών δεικτών, όπως είναι η πρωτεΐνες C και S, η αντιθρομβίνη-ΙΙΙ (AT-III), ο συμπαράγοντας ΙΙ της ηπαρίνης, η Α2-αντιπλασμίνη, ο αναστολέας των ιστικών ενεργοποιητών του πλασμινογόνου (plasminogen activator inhibitor, PAI) και, τέλος, το ινωδογόνο -για την αποκάλυψη δυσινωδογοναιμίας- και το πλασμινογόνο -για αντίστοιχους λόγους. Για περισσότερα από δέκα χρόνια, η αιτιολογική διερεύνηση της θρομβοφιλίας στηρίχτηκε στις βιολογικές δραστικότητες των πρωτεϊνών αυτών. Με βάση όλους αυτούς τους δείκτες, η συχνότητα εμφάνισης της θρομβοφιλίας στο γενικό πληθυσμό κυμαινόταν από 1% έως 2%, για ορισμένους συγγραφείς, ή ήταν πολύ πιο σπάνια, μέχρι 1/2500, για άλλους [4, 5]. Στην Ελλάδα, σε τυχαίο δείγμα υγιών ατόμων, η ανεύρεση μειωμένης πρωτεΐνης C, S ή AT-III ανέρχεται σε 1% [6].

Εντούτοις, παρά την εξάπλωση της εφαρμογής των προσδιορισμών αυτών, διεθνώς, ένα ποσοστό 25-30% των θρομβοφιλικών παρέμεινε αδιάγνωστο ή ακόμη παρουσίαζε αντίσταση στην αντιπηκτική θεραπεία. Η πλήρης κατανόηση του μηχανισμού της πήξης (ενεργοποίηση και αναστολή της) οδήγησε την επιστημονική σκέψη στην εφαρμογή νέας βιολογικής δοκιμασίας. Η in vitro προσθήκη ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (APC) στο αντιδραστήριο του χρόνου κεφαλίνης-καολίνης, φυσιολογικά, τον παρατείνει. Αυτός ο χρόνος συγκρίνεται με αντίστοιχο, που προκύπτει από την προσθήκη ουδέτερου ρυθμιστικού διαλύματος (στη θέση της APC) και υπολογισμό του λόγου τους. Έτσι, προέκυψε μια νέα αιτία θρομβοφιλίας, σε κλινικοεργαστηριακό επίπεδο, δηλαδή η αντίσταση στη δράση της ενεργοποιημένης πρωτεΐνης C (activared protein C resistance, APCR) [7]. Η ανεύρεση ασθενών με βραχύ χρόνο κεφαλίνης-καολίνης, παρά την προσθήκη της αντιπηκτικής ουσίας, όπως είναι η ΑΡC, επιβεβαίωσε τη σκέψη του Dahlback και ώθησε στη διερεύνηση των αιτίων που εμποδίζουν την πρωτεΐνη C να δράσει αντιπηκτικά. Αφού η ενεργοποιημένηπρωτεΐνη C δεν είναι δραστική, σημαίνει αδυναμία σύνδεσής της με κάποιον από τους ενεργοποιημένους παράγοντες Va ή VIIIa. (Υπενθυμίζεται ότι το σύστημα της πρωτεΐνης C, με την ενεργοποίησή του, εξουδετερώνει τη δράση των παραγόντων Va και VIIIa).

Με την εφαρμογή τεχνικών υψηλής τεχνολογίας, όπως π.χ. πρωτεϊνική αλυσιδωτή αντίδραση (PCR), εντοπίστηκε η βλάβη στον παράγοντα Va. Πρόκειται για μη συνθετική σημειακή μετάλλαξη στο δέκατο εξόνιο του γονιδίου του παράγοντα V, στη θέση 1691, όπου υπάρχει αντικατάσταση της βάσης G®A. Αυτό οδηγεί σε ένα νέο παράγοντα V (μεταλλαγμένο), στον οποίο η Arg, στη θέση 506, αντικαταστάθηκε από Gln και ο οποίος καλείται πλέον παράγοντας V-Leiden (από την πόλη της Ολλανδίας, όπου περιγράφηκε για πρώτη φορά), ενώ η κληρονομική θρομβοφιλική διάθεση, με την οποία σχετίζεται, καλείται θρομβοφιλία Leiden [8, 9]. Στα 3 χρόνια που πέρασαν, δημοσιεύτηκαν πολλές μελέτες (κυρίως ξένες αλλά και ελληνικές), που ασχολούνται καταρχήν με τη συχνότητα της εμφάνισης της μετάλλαξης στο γενικό πληθυσμό (κυμαίνεται από 3-5% σχεδόν για όλες τις χώρες). Μια μελέτη [10] ανεβάζει το επίπεδο αυτό, για τους Έλληνες που ζουν στην Αγγλία, σε 13%, σε αντίθεση με δική μας εργασία, όπου μελετήθηκαν άτομα που ζουν στη Βόρεια Ελλάδα και εμφανίζουν συχνότητα 4,8% [11, 12]. Όπως γίνεται αντιληπτό, η θρομβοφιλία αυτή έχει μεγάλο ενδιαφέρον για τη συχνότητά της στο γενικό πληθυσμό και για την ερμηνεία αναιτιολόγητων θρομβοφιλικών επεισοδίων. Η δεύτερη ερευνητική αναζήτηση σχετίζεται με την παράλληλη ανεύρεση παθολογικής αντίστασης στη δράση της πρωτεΐνης C και του παράγοντα V-Leiden. Φαίνεται ότι υπάρχει, ταυτόχρονα, κοινή μετάδοση της μετάλλαξης με την αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C σε ποσοστό 40-60%. Πιθανώς, η εμβέλεια της ευαισθησίας της APCR επεκτείνεται και πέραν της μετάλλαξης Leiden. Ακόμη δεν παρατηρήθηκε παράλληλη πορεία της μετάλλαξης με τους δείκτες που ελέγχουν την ενεργοποίηση της αιμόστασης (όπως είναι τα F1+2, TAT, PAP).

Είναι γεγονός πάντως, και αποτελεί και δική μας παρατήρηση, ότι υπάρχει συσχέτιση κλινικής εικόνας και ανεύρεσης της μετάλλαξης μεταξύ οικογενειών θρομβοφιλικών ατόμων. Τέλος, η αναντιστοιχία της κλινικής δοκιμασίας (APCR) με τα ευρήματα από την PCR για την παρουσία της μετάλλαξης του παράγοντα V-Leiden, αργά ή γρήγορα, θα οδηγήσει στην εφαρμογή και νέων δοκιμασιών διερεύνησης των θρομβοφιλικών καταστάσεων και στην αποκάλυψηνέων μεταλλάξεων.

Βιβλιογραφία

1.      Makris PE, E Pithara, Tsakiris DA. Thrombophilia due to protein-C deficiency, the first 9 Greek cases. Xth Int Congr on Thrombosis, Athens, Abstracts book, 1988:98

2.      Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulynjenkov V et al. Inherited thrombophilia; Part I. Thromb Haemost 76:651-62, 1996

3.      Μακρής ΠΕ. Θρομβοφιλία συγγενής και επίκτητη. Στο: Διαταραχές Αιμόστασης, Ελληνική Επιτροπή Αντιμετωπίσεως της Θρομβοεμβολικής Νόσου, Πρακτικά Σεμιναρίου 1990:116-123

4.      Miletich J, Sherman L, Broze G Jr. Absence of thrombosis in subjects with heterozygous protein C deficiency. N Engl J Med 317:991- 996, 1987

5.      Briet E, Engesser S, Brommer EJ. The prevalence of familial thrombophilia. Xth Int Congr on Thrombosis, Athens, Abstracts Book, 1988:16

6.      Makris PE, Kritsepi M, Constantinidis C, Gerotziafas G, Makris S, Xanthopoulos W et al. A study on thrombophilia incidence. Progr Angiol Proc 3rd Medit Congr of Angiology 1991:241-242

7.      Dahlback B, Kildebrand B. Inherited resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc Natl Acad Sci USA 91: 1396-1400, 1994

8.      Bertina R, Koeleman B, Koster T, Rosendaal F, Dirven R, de Ronde H et al. Mutation in blood coagulation factor V associate with resistance to activated protein C. Nature 369:64-67, 1994

9.      Dahlback B. Resistance to activated protein C: the Arg 506 to Gln mutation in the factor V gene, and venous thrombosis. Thromb Haemost 73:739-742, 1995

10.  Rees D, Cox M, Clegg J. World distribution of factor V Leiden. Lancet 346:1133-1134, 1995

11.  Lambropoulos AF, Foka Z, Kotsis A, Makris PE. Factor V Leiden in Greek thrombophilic patients:II-Relationship with APC-resistance test. Hemostasis 26(Suppl 3):508, 1996

12.  Chaida C, Gialeraki A, Tsoukala C, Mandalaki T. Prevalence of the FVQ506 mutation in the hellenic population. Thromb Haemost 76:127, 1996